Wirkstoff lässt alte Mäuse schneller heilen

Wird der Wirkstoff ABT-263 fünf Tage lang direkt auf die Haut gealteter Mäuse aufgetragen, heilen danach gesetzte Wunden deutlich schneller als bei unbehandelten Tieren. Das zeigt eine Studie von Forschern um Daniel S. Roh von der Boston University Aram V. Chobanian and Edward Avedisian School of Medicine, die am 3. Dezember 2024 im Fachjournal Aging veröffentlicht wurde und auf einem bereits im August 2024 veröffentlichten Preprint beruht.

ABT-263, auch unter dem Namen Navitoclax bekannt, ist laut einer Studie der Augusta University ein Chemotherapeutikum mit bekannten Nebenwirkungen; laut der Boston-Studie hilft es zudem, alte, geschädigte Zellen zu beseitigen, die sich im Körper ansammeln. Frühere Studien beschrieben zudem Nebenwirkungen wie eine vorübergehende Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) und Neutropenie (Mangel an bestimmten weißen Blutkörperchen). Genau an diesem Punkt setzt die neue Studie an.

Wie die Behandlung die Mäusehaut veränderte

Für den Versuch trugen die Forscher den Wirkstoff über fünf Tage direkt auf die Haut von 24 Monate alten Mäusen auf. Danach zeigte die behandelte Haut eine geringere Aktivität der Alterungsmarker p16 und p21 sowie weniger Zellen mit dem Marker SA-β-gal im Vergleich zu Kontrolltieren, die das Lösungsmittel DMSO erhielten. Die Behandlung löste zudem eine vorübergehende Entzündungsreaktion mit Einwanderung von Fresszellen, sogenannten Makrophagen, in die Haut aus. Zugleich sank in der behandelten Haut die Zahl der CD4-positiven und besonders der CD8-positiven T-Zellen. Nach Angaben der Boston University wirkte diese kurze Entzündung wie ein Wecksignal für die Reparatursysteme der Haut, sodass sie schneller auf die spätere Verletzung reagierten. Bei jungen, zwei Monate alten Mäusen zeigte dieselbe Behandlung dagegen keine signifikante Abnahme von p16 oder p21. Laut der Mitteilung der Hochschule deutet das darauf hin, dass der Wirkstoff vor allem in älterem Gewebe wirkt, in dem sich solche geschädigten Zellen anreichern. Eine RNA-Sequenzierung der behandelten Haut zeigte eine rasche Aktivierung von Genen, die mit Wundheilung zusammenhängen, etwa für Blutgerinnung, Entzündung, Zellteilung, Gefäßneubildung und Kollagenbildung. Laut der Mitteilung der Hochschule steigerte der Wirkstoff dabei auch die Aktivität von Genen, die an der Kollagenproduktion und am Wachstum neuer Blutgefäße beteiligt sind. Prozesse, die für die Festigkeit und Erneuerung der Haut wichtig sind.

Wunden heilten deutlich schneller

Fünf Tage nach der letzten Anwendung setzten die Forscher den 24 Monate alten männlichen Mäusen eine ein Zentimeter große, vollschichtige Wunde auf dem Rücken. Die Forscher wählten bewusst eine zeitlich begrenzte Vorbehandlung statt einer fortlaufenden Gabe, weil seneszente Zellen während der eigentlichen Wundheilung vorübergehend nützlich sind und ihre kontinuierliche Entfernung die Heilung nachweislich verzögert. Die zuvor behandelten Tiere brauchten danach signifikant weniger Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss, ein Unterschied, der ab Tag 15 statistisch signifikant wurde. Bis Tag 18 waren 33 Prozent der mit ABT-263 behandelten Mäuse vollständig verheilt, in der mit DMSO behandelten Kontrollgruppe lag die Heilungsrate bei 0 Prozent. Bis Tag 24 stieg die Heilungsquote auf 80 Prozent bei den behandelten Tieren, gegenüber 56,3 Prozent in der Kontrollgruppe, eine 1,4fache Verbesserung der vollständigen Heilungsrate.

Nach den fünf Behandlungstagen fanden die Forscher keine signifikanten Veränderungen der Blutplättchen, dafür aber erhöhte Werte von Neutrophilen bei den behandelten gealterten Mäusen. Die Autoren schreiben, die topische Anwendung von ABT-263 scheine die akuten negativen systemischen Effekte von Neutropenie und Thrombozytopenie zu vermeiden. Weil der Wirkstoff direkt auf die Haut aufgetragen wurde, blieben laut der Mitteilung der Hochschule auch die Nebenwirkungen aus, die von oral verabreichten senolytischen Mitteln bekannt sind. Der korrespondierende Autor Daniel S. Roh erklärte laut einer Mitteilung der Boston University, die Studie unterstreiche das Potenzial topischer senolytischer Behandlungen für die Wundheilung in alternder Haut und stelle eine möglicherweise vielversprechende Strategie für die präoperative Versorgung dar. Nach Einschätzung der Autoren könnte eine solche Vorbehandlung besonders für planbare und rekonstruktive Operationen bei älteren Patienten wertvoll sein, die ein höheres Risiko für nicht heilende Wunden und für das Aufreißen von Nähten haben. Zugleich betonen sie, die Ergebnisse seien vielversprechend, es sei aber weitere Forschung nötig, um zu bestätigen, ob die Behandlung beim Menschen sicher und wirksam ist. Die Autoren geben an, keine Interessenkonflikte zu haben.

Im Vergleich: Der Wirkstoff zeigt zwei Gesichter

Schon im Januar 2023 hatten die Forscher Takaya, Ishii, Asou und Kishi im Fachjournal Rejuvenation Research berichtet, dass ABT-263 auch in einem anderen Modell wirkt: Sie transplantierten gealterte menschliche Haut auf Nacktmäuse und injizierten den Wirkstoff in die Bauchhöhle, was zu einer selektiven Beseitigung seneszenter Hautzellen und einer höheren Kollagendichte führte, ohne berichtete Nebenwirkungen. Eine Studie der Augusta University aus dem Mai 2020 kommt dagegen zu einem gegenteiligen Befund: Wurde Navitoclax zwei Wochen lang systemisch an gealterte Mäuse verabreicht, sank das trabekuläre Knochenvolumen signifikant, um 60,1 Prozent bei Weibchen und 45,6 Prozent bei Männchen. Die Autoren dieser Studie schlussfolgern, der Wirkstoff könne Zellen der Skelett-Linie schädigen und solle vor einem Einsatz gegen altersbedingten Knochenschwund weiter auf Nutzen und Risiko geprüft werden. Am Menschen wurde ABT-263 bereits oral getestet: Eine von 2008 bis 2010 laufende klinische Studie mit Abbott als Sponsor und Genentech als Mitveranstalter untersuchte die Kapselform bei etwa 36 Krebspatienten mit lymphatischen Malignomen und soliden Tumoren.

Die offenen Risiken: ungeklärte Übertragbarkeit und bekannte Nebenwirkungen

Ob sich der in Mäusen beobachtete Effekt auf Menschen übertragen lässt, ist nach Angaben der Autoren noch nicht geklärt. Zudem ist aus anderen Studien bekannt, dass der Wirkstoff bei systemischer Verabreichung ernste Nebenwirkungen auslösen kann, von Knochenschwund bei Mäusen bis zu Thrombozytopenie und Neutropenie beim Menschen. Auch die von der Behandlung selbst ausgelöste Entzündungsreaktion mit Makrophageneinwanderung ist bislang für den Mäuseversuch beschrieben. Damit bleibt die Studie vorerst ein Laborbefund mit Potenzial für die Wundheilung bei älteren Patienten, aber ohne Bestätigung am Menschen.