KIT-/BCL11A-editierte Stammzellen überleben Fab-79D im Mausversuch

Ein Team um Pietro Genovese und den Erstautor Gabriele Casirati hat laut The Scientist im Fachjournal Nature eine Epitopeditierung von Spenderstammzellen beschrieben. Damit könnten Spenderstammzellen künftig eine Antikörperbehandlung überstehen, die vorhandene Stammzellen im Knochenmark entfernt, ohne dass Chemotherapie oder Bestrahlung nötig sind. Bei allogenen Transplantationen muss laut der Nature-Studie neben der Schaffung von Platz im Knochenmark auch eine immunologische Barriere überwunden werden. Nach eigener Einschätzung der Forschenden ist die Arbeit bislang präklinisch.

Vor einer Stammzelltransplantation müssen Patientinnen und Patienten derzeit meist eine intensive, oft giftige Chemotherapie oder Bestrahlung erhalten, um im Knochenmark Platz für die neuen Zellen zu schaffen, wie das Boston Children’s Hospital erklärt. Diese unspezifische Schädigung kann laut der Nature-Studie Lunge, Leber, Nieren und Nervensystem schädigen und eine Blutbildungsaplasie mit Infektionen, Anämie und Blutungen auslösen; Überlebende tragen ein lebenslanges Risiko für sekundäre Krebserkrankungen, Hormonstörungen und Unfruchtbarkeit. Monoklonale Antikörper gegen den Stammzellmarker KIT, auch CD117 genannt, wurden deshalb als schonendere Alternative untersucht, können aber normalerweise nicht zwischen den ursprünglichen und den neu transplantierten Stammzellen unterscheiden, wie Boston Children’s Hospital berichtet.

Wie der Zellschutz im Experiment funktioniert

Mit Adenin-Baseneditierung oder Prime Editing führte das Team KIT-Mutationen in Stamm- und Vorläuferzellen ein, kombiniert mit einer Störung des BCL11A-Enhancers zur Förderung fetalen Hämoglobins. In der Zellkultur hemmte der Antikörper Fab-79D nach 7 Tagen das Wachstum von Zellen ohne KIT-Editierung deutlich, während KIT-H378R-Zellen sich ähnlich wie unbehandelte Zellen vermehrten, auch in Kombination mit der BCL11A-Veränderung. Im Tierversuch mit NBSGW-Mäusen erhielten die Tiere ab der sechsten Woche sechs Dosen des Antikörpers Fab-79D zu je 0,5 Milligramm, verteilt über unterschiedlich dicht aufeinanderfolgende Zeitpläne, während Kontrolltiere eine Kochsalzlösung bekamen. Nach 18 Wochen zeigte die Untersuchung von Knochenmark und Milz: Der Anteil mtBFP-markierter, KIT- und BCL11A-editierter Zellen im menschlichen Transplantat lag bei 21,38 Prozent bei Scheinbehandlung und bei 71,48 Prozent im Schema mit zehn Tagen Dosisabstand. Ein separat beschriebener Machbarkeitsversuch umfasste fünf Kontroll- und sieben behandelte Mäuse. Laut den Autoren ermöglichte eine verlängerte Antikörperbehandlung eine stärkere Anreicherung, ohne dass einzelne Zellklone bevorzugt wurden, was sie anhand einer genetischen Markierung überprüften.

Im Vergleich: Epitopeditierung bei Leukämie

Dasselbe Team hatte das Prinzip der Epitopeditierung laut Boston Children’s Hospital zuvor genutzt, um gesunde Blutstammzellen vor Krebsimmuntherapien wie CAR-T-Zellen oder therapeutischen Antikörpern zu schützen, während diese Leukämiezellen angreifen konnten. Eine Übersichtsarbeit beschreibt, wie Epitopeditierung von FLT3, CD123 und KIT in menschlichen Stammzellen und humanisierten Mäusen gezielte Immuntherapie gegen akute myeloische Leukämie ermöglichte, während CAR-T-Zellen von Patienten stammende Leukämie-Xenotransplantate beseitigten und die editierten gesunden Vorläuferzellen verschonten. Die beschriebenen gezielten Immuntherapien zur Konditionierung sind nach Angaben des Teams besonders für autologe Gentherapien geeignet, bei denen Immunsuppression oder ein vollständiger Ersatz der Blutbildung nicht zwingend nötig sind. Die Autoren der Übersichtsarbeit weisen zugleich auf Grenzen hin: Baseneditoren können ungewollt benachbarte Bausteine verändern und Prime Editing arbeitet im Allgemeinen weniger effizient als Gen-Knockout oder Base-Editing. Boston Children’s Hospital und das Dana-Farber Cancer Institute halten laut dem Fachmedium GEN gemeinsam die Rechte an der genutzten Technologie.