Veppanu: Erster PROTAC gegen Brustkrebs zugelassen
Am 1. Mai 2026 hat die US-Arzneimittelbehörde FDA ein Krebsmedikament zugelassen, das Tumorzellen auf einem bislang nicht verfügbaren Weg bekämpft: Veppanu (Wirkstoff: Vepdegestrant), entwickelt von Arvinas und Pfizer, ist der erste zugelassene Vertreter der PROTAC-Klasse, einer Technologie, die Krebsproteine nicht blockiert, sondern abbaut. Für Frauen mit einer bestimmten genetischen Veränderung, für die bisherige Hormontherapien oft wirkungslos bleiben, verdoppelte das Medikament in einer Phase-3-Studie die Zeit ohne Krankheitsverschlechterung.
Was ist ein PROTAC?
Jahrzehntelang beruhte gezielte Krebstherapie auf einem Prinzip: Ein Medikament bindet sich an ein krankhaftes Protein und blockiert seine Funktion, wie ein Pfropfen, der einen Kanal verschließt. Das Problem ist die Resistenz. Tumorzellen können über Monate Mutationen in dem Protein entwickeln, die Bindung des Medikaments stören. Der Pfropfen passt plötzlich nicht mehr.
PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras) umgehen dieses Problem durch einen anderen Ansatz: Sie führen das Zielprotein einer zellulären Entsorgungsmaschine zu, dem Ubiquitin-Proteasom-System. Ein PROTAC-Molekül hat zwei funktionelle Enden, die durch eine chemische Brücke verbunden sind. Das eine Ende greift das Krebsprotein, das andere Ende rekrutiert ein Enzym, das Protein als Abfall markiert. Der Zellmechanismus baut es daraufhin vollständig ab. Das Protein verschwindet, statt nur blockiert zu sein. Ein weiterer Vorteil: Nach dem Abbau löst sich das PROTAC-Molekül wieder und kann denselben Vorgang mit dem nächsten Protein wiederholen, was die Wirksamkeit auch bei kleinen Dosen erhöht.
Das Konzept wurde um das Jahr 2001 von den Biochemikern Craig Crews an der Yale University und Raymond Deshaies am Caltech entwickelt. Es dauerte über zwei Jahrzehnte intensive Forschungsarbeit, bis die erste Verbindung die klinischen Studien und den Zulassungsprozess durchlief.
Warum ESR1-Mutationen bisher kaum behandelbar waren
Veppanu zielt auf eine spezifische Untergruppe: Frauen mit ER-positivem, HER2-negativem Brustkrebs, in dem eine ESR1-Genmutation vorliegt. Diese Mutation verändert den Östrogenrezeptor so, dass er Wachstumssignale sendet, selbst ohne Östrogenbindung. Sie entsteht nicht von Anfang an, sondern unter dem Selektionsdruck von Hormontherapien: Tumorzellen, die diese Variante zufällig entwickeln, überleben die Behandlung und vermehren sich dann. Studien zeigen, dass ESR1-Mutationen bei 10 bis 40 Prozent aller Frauen mit metastasiertem ER+/HER2- Brustkrebs auftreten, die bereits eine Erstlinien-Hormontherapie erhalten haben.
Für diese Gruppe war Fulvestrant bislang die beste verfügbare Option, bot aber nur schwachen Schutz: In der VERITAC-2-Studie lag die mediane progressionsfreie Überlebensdauer mit Fulvestrant bei 2,1 Monaten, also weniger als zehn Wochen ohne messbare Verschlechterung.
Die Ergebnisse der VERITAC-2-Studie
VERITAC-2 war eine randomisierte Phase-3-Studie mit 624 Teilnehmerinnen, von denen 270 die ESR1-Mutation aufwiesen. In dieser Gruppe zeigte Veppanu, einmal täglich als Tablette (200 mg) eingenommen, eine mediane progressionsfreie Überlebensdauer von 5,0 Monaten gegenüber 2,1 Monaten mit Fulvestrant. Das entspricht einer Reduktion des Progressionsrisikos um 43 Prozent (Hazard Ratio 0,57), wie Arvinas in der Zulassungsmitteilung bestätigte; die Ergebnisse wurden gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Die Ansprechrate betrug 19 Prozent mit Veppanu gegenüber 4 Prozent mit Fulvestrant. Die FDA erteilte die Zulassung einen Monat früher als geplant im beschleunigten Verfahren. Berechtigt sind Frauen mit bestätigter ESR1-Mutation nach mindestens einer vorangegangenen Hormontherapie.
Im Vergleich zu früheren Meilensteinen
Wie ordnet sich dieser Fortschritt in die Geschichte der Krebstherapie ein? Als Trastuzumab (Herceptin) 1998 für HER2-positiven Brustkrebs zugelassen wurde, verlängerte das Mittel die progressionsfreie Überlebensdauer von 4,6 auf 7,4 Monate gegenüber Chemotherapie allein. Das galt als medizinischer Durchbruch, der die Behandlung dieser Untergruppe dauerhaft veränderte. Veppanu erzielt absolut betrachtet eine kleinere Verbesserung (2,9 Monate), aber vor einem Ausgangswert von nur 2,1 Monaten, also für eine Population, der Fulvestrant kaum mehr als vorübergehende Stabilisierung bot.
Noch deutlicher zeigt der Vergleich mit Imatinib (Gleevec) das Potenzial solcher gezielter Therapien: Als das Mittel 2001 für die chronisch-myeloische Leukämie zugelassen wurde, überlebten ohne wirksame Therapie weniger als 30 Prozent der Patienten fünf Jahre. Mit Imatinib stieg die Fünf-Jahres-Überlebensrate auf rund 89 Prozent, wie eine Langzeitstudie im New England Journal of Medicine zeigte. Imatinib gilt heute als Blaupause dafür, was gezielte Therapie leisten kann, wenn sie die richtige molekulare Schwachstelle trifft. Veppanu ist möglicherweise der Anfang einer ähnlichen Entwicklung für die PROTAC-Klasse insgesamt.
Zulassungsantrag bei der EMA und weitere PROTAC-Kandidaten
Die FDA-Zulassung gilt zunächst nur für die USA. Arvinas und Pfizer haben angekündigt, Zulassungsanträge bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) einzureichen. Ein konkretes Datum nannten sie nicht. In klinischen Studien werden weitere PROTAC-Moleküle erprobt, die auf andere Krebsproteine abzielen, darunter der Androgenrezeptor bei Prostatakrebs und das Protein BRD4, das in verschiedenen Tumorarten aktiv ist. Die Zulassung von Veppanu belegt, dass der PROTAC-Mechanismus in realen Patientinnen wie in der Grundlagenforschung vorhergesagt funktioniert.
