Entzündungsmolekül schützt laut Studie Darmzellen bei Zebrafischen

Erstautorin der Studie, die am 7. Oktober 2026 in Nature erschien, ist Yanan Ma. Der ScienceDaily-Bericht zur Studie beruht auf Material der beteiligten Forschungseinrichtung Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Für die Studie untersuchten die Forscher lebende Zebrafische und menschliche Zellen und zeigten, dass DHRS7 das entzündungsfördernde Lipid 5-oxoETE je nach Verhältnis von NADP+ zu NADPH im Zellinneren entweder erzeugt oder abbaut. An Wunden, wo oxidativer Stress hoch ist, alarmiert das von DHRS7 gebildete 5-oxoETE über den Rezeptor OXER1 rasch antimikrobiell wirkende weiße Blutkörperchen, während DHRS7 in unbeschädigtem Gewebe mit niedrigem NADP+ unnötige Entzündungen unterdrückt. Ausgangspunkt der ganzen Kette ist laut den Studienautoren mechanischer Stress, der aus Zellmembranen die Fettsäure Arachidonsäure freisetzt, aus der 5-oxoETE letztlich entsteht. Der Doktorand Zaza Gelashvili beschreibt das Zusammenspiel so: physischer Stress setze das Ausgangsmaterial frei, oxidativer Stress treibe die Umwandlung an und DHRS7 verstärke das Signal.

Eine Spur bis ins Jahr 1992

Wie der Fachdienst Bioengineer.org berichtet, beobachteten Wissenschaftler der McGill University schon 1992 ein Enzym, das 5-oxoETE sowohl aufbaute als auch wieder abbaute, ohne das zugehörige menschliche Gen bestimmen zu können. Eine Studie aus demselben Jahr zeigte, dass dieses Enzym 5(S)-HETE mithilfe von NADP+ in 5-oxoETE umwandelt und dass die Reaktion umkehrbar ist, weil Mikrosomen aus menschlichen Leukozyten 5-oxoETE mit NADPH wieder zur Ausgangssubstanz zurückreduzieren. Weil Mäusen bis heute ein bekannter Rezeptor für 5-oxoETE fehlt, ließ sich der Signalweg im Standardmodell der biomedizinischen Forschung nicht untersuchen, im Zebrafisch ist er dagegen vollständig erhalten.

Die Nagetierversion von DHRS7 zeigte in Versuchen fast keine Aktivität, was die Forscher mit dem bei Mäusen fehlenden Rezeptor für 5-oxoETE erklären. Das Team wechselte zum Zebrafisch.

Der Postdoktorand Miklos Lengyel arbeitete mit einem Zebrafischmodell für Kolitis und schaltete dort verschiedene Gene aus, um ihre Wirkung auf Darmentzündungen zu prüfen. Als er hcar1-4 entfernte, die Zebrafischversion des menschlichen Rezeptorgens OXER1, trat unerwartet Entzündung auf, obwohl der Rezeptor für das Alarmsignal 5-oxoETE fehlte und deshalb eigentlich weniger, nicht mehr Entzündung zu erwarten gewesen wäre. Auch das Entfernen der Neutrophilen, die das Signal normalerweise anlockt, beseitigte die Entzündung nicht. Als Lengyel stattdessen DHRS7 selbst stummschaltete, verstärkte sich die Entzündung erneut, statt wie erwartet nachzulassen.

Ein Schutz durch NUDIX-Hydrolasen

Ursache war ein Verlust des Zellschutzes: Ohne das 5-oxoETE-Signal oder dessen Rezeptor wurden die Darmzellen der Zebrafische anfällig für den geringen chemischen Stress, den auch gewöhnliche Darmbakterien verursachen. Laut der veröffentlichten Studie induziert 5-oxoETE die Expression von NUDIX-Hydrolasen und verhindert dadurch programmierten Zelltod sowohl in Zebrafischen als auch in menschlichen Darmzellen.

Laut einem Studienabstract auf bioRxiv vom 8. Februar 2025 förderte DHRS7 in verwundeter Zebrafischhaut rasche, 5-KETE-abhängige Entzündung. Die Autoren bezeichneten solche metabolischen Redoxsensoren bereits damals als mögliche therapeutische Zielstrukturen bei Krankheiten mit gestörtem Redoxgleichgewicht. Die Studie hatte DHRS7 damit bereits rund anderthalb Jahre vor der Nature-Studie als das gesuchte Enzym benannt; die neue Studie ergänzt nun den Schutzmechanismus im Darm.

Ein Kommentar in der Fachzeitschrift Free Radical Biology and Medicine schlägt einen Ansatz der Präzisionsredoxmedizin vor, der mechanistische Spezifität, eine biomarkergestützte Einteilung der Patienten und gezielt wirkende katalytische Antioxidantien verbindet. Laut dem Reporting Summary der Nature-Studie wurden die Stichprobengrößen nicht vorab durch Powerberechnungen festgelegt, Datenerhebung und Auswertung erfolgten ohne Verblindung der Experimentierenden und die verwendeten menschlichen Zelllinien wurden weder authentifiziert noch auf eine mögliche Mykoplasmenkontamination geprüft.

Vom unbekannten Enzym 1992 zum erklärten Signalweg 2026

Zwischen der ersten Beobachtung des Enzyms an menschlichen weißen Blutkörperchen 1992 und der ausführlichen Beschreibung seiner Funktion in der aktuellen Studie liegen Jahrzehnte. Mit DHRS7 als bekanntem Gen ist inzwischen belegt, dass der Signalweg sowohl als Alarmsignal dient als auch Zellen schützt. Der Studienmitautor Miklos Lengyel hält es für möglich, dass eine gezielte Aktivierung dieses Signalwegs die Widerstandsfähigkeit des Darms gegen oxidativen Stress erhöht und so Schäden durch Strahlen- oder Chemotherapie abmildern könnte, betont aber, dass dafür weitere Forschung nötig sei.